PML (leucoencefalopatía multifocal progresiva)

Maximilian Reindl estudió química y bioquímica en la LMU de Múnich y ha sido miembro del equipo editorial de desde diciembre de 2020. Él se familiarizará con los temas médicos, científicos y de políticas de salud para que sean comprensibles y comprensibles.

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La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad grave del sistema nervioso central. Es el resultado de una infección por el virus JC. La leucoencefalopatía multifocal progresiva suele aparecer en pacientes con inmunodepresión grave y persistente, por ejemplo, en el contexto del sida o debido a determinados medicamentos. El curso de la enfermedad suele ser crítico. Aquí puede averiguar qué se sabe sobre la leucoencefalopatía multifocal progresiva y qué enfoques de tratamiento están disponibles para los médicos.

Códigos ICD para esta enfermedad: los códigos ICD son códigos reconocidos internacionalmente para diagnósticos médicos. Se pueden encontrar, por ejemplo, en cartas médicas o en certificados de incapacidad laboral. A81

Breve descripción

• ¿Qué es la leucoencefalopatía multifocal progresiva? Enfermedad grave del sistema nervioso central; causado por el virus John Cunningham (virus JC, JCV). La leucoencefalopatía multifocal progresiva es difícil en muchos casos.
• Causas: el virus JC daña ciertas células de la sustancia blanca del cerebro (desmielinización). El JCV suele ser el resultado de una enfermedad inmunodeprimida grave (especialmente el VIH / SIDA) o el tratamiento con medicamentos que ralentizan el sistema inmunológico, por ejemplo, en el caso de un trasplante de órganos, esclerosis múltiple o similares.
• Frecuencia: Enfermedad rara, la frecuencia depende de la causa; El riesgo generalmente aumenta con el sistema inmunológico persistentemente debilitado o suprimido.
• Síntomas: cambios de carácter, alteraciones visuales, parálisis progresiva, déficit del campo visual, ataques epilépticos, incontinencia, alteración de la coordinación del movimiento, trastorno del habla, trastorno de la deglución, demencia.
• Diagnóstico: giro nuclear (MRT), examen del agua nerviosa, detección de JCV (PCR o anticuerpos)
• Tratamiento: Actualmente no hay tratamiento causal; La leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con el SIDA se trata con medicamentos antirretrovirales (la denominada terapia HAART) para estabilizar el sistema inmunológico; si es necesario, suspensión de la terapia inmunosupresora, si es necesario, tratamiento adicional de lavado de sangre (inmunoadsorción, plasmaféresis); un tratamiento experimental con células T específicas de virus parece prometedor (inmunoterapia adoptiva).
• Pronóstico: Dependiendo de la causa; en el VIH / SIDA a menudo progresa rápidamente y, si no se trata, es fatal en unos seis meses; una vez superada la enfermedad, el daño neurológico puede permanecer

¿Qué es la leucoencefalopatía multifocal progresiva?

La leucoencefalopatía multifocal progresiva, o PML para abreviar, es una enfermedad grave del sistema nervioso central. La leucoencefalopatía multifocal progresiva es causada por el virus John Cunningham (virus JC, JCV), que pertenece al grupo de los poliomavirus generalizados. Si bien generalmente es inofensivo para las personas sanas, puede propagarse en personas gravemente debilitadas (por ejemplo, en pacientes con infección por VIH avanzada).

Los virus JC atacan particularmente a las células cerebrales especializadas (oligodendrocitos). Como resultado, los cordones nerviosos pierden su "cubierta", las llamadas vainas de mielina. Esto afecta significativamente la transmisión de señales nerviosas. Como resultado, dependiendo de la región del cerebro afectada, fallan las funciones nerviosas, como el control de ciertos músculos.

Frecuencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva

En general, la leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad rara. La frecuencia dentro de los grupos de pacientes individuales depende de la causa. En el SIDA, el resultado de una infección por VIH no tratada o no detectada, alrededor del tres al siete por ciento de los pacientes desarrollan leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Sobre la base de la terapia inmunosupresora, el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva aumenta con la duración de la terapia en particular. Cabe mencionar en particular el medicamento para la esclerosis múltiple natalizumab. Aproximadamente en 4 de cada 1000 tratamientos, se desarrolla leucoencefalopatía multifocal progresiva.

¿Qué causa la leucoencefalopatía multifocal progresiva?

La causa de la leucoencefalopatía multifocal progresiva son los virus JC activos que se multiplican en el tejido del cerebro y atacan a ciertas células nerviosas allí. Por lo general, esto solo ocurre en personas con una inmunodeficiencia pronunciada.

¿Qué es el virus JC?

El virus John Cunningham, un poliomavirus, es un patógeno llamado oportunista: generalmente es inofensivo para las personas sanas porque el sistema inmunológico puede actuar contra él. Una infección inicial generalmente no presenta síntomas.

Sin embargo, el virus JC permanece en el cuerpo. Los expertos asumen que partes de la médula ósea y ciertas células nerviosas, probablemente también en los riñones, permanecen inactivas durante mucho tiempo antes de la aparición de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Sin embargo, el JCV puede (reactivarse), multiplicarse y propagarse mediante la terapia inmunosupresora (inmunosupresión) o determinadas inmunodeficiencias.

Infección por el virus JC

Los expertos estiman que alrededor del 40-70 por ciento de la población adulta porta el virus JC causante de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (la información en la literatura varía considerablemente). La infección por JCV probablemente ocurre en la niñez y la adolescencia a través de una infección por gotitas o por una infección por frotis. En casos raros, un trasplante de órgano puede transmitir el virus JC.

¿Cómo surge la leucoencefalopatía multifocal progresiva?

Si los virus JC pueden propagarse debido a un sistema inmunológico debilitado, atacan preferentemente a ciertas células del cerebro, los llamados oligodendrocitos.

Estos suministran, apoyan y protegen las vías de conducción reales de las células nerviosas, los axones. Para ello, forman las llamadas vainas de mielina (vainas de mielina). Estos envuelven los axones y actúan como aislamiento eléctrico para permitir que las señales nerviosas se transmitan correctamente.

Si los oligodendrocitos mueren como resultado de la infección por JCV, los impulsos nerviosos ya no llegan a su destino. Como resultado, existen severas limitaciones en las habilidades motoras y cognitivas.

Factor de riesgo de infección por VIH

La mayoría de los pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva sufren una infección por VIH avanzada. Este suele ser el caso cuando la infección no se detecta o no se trata.

Dado que el virus del VIH ataca específicamente a las células inmunitarias especializadas (células T / células T auxiliares / células CD4 +), la capacidad del sistema inmunológico para defenderse disminuye en su conjunto. Esto crea una "brecha" en el sistema de defensa de patógenos en el sistema nervioso central.

Si la infección progresa, el sistema inmunológico se debilita tanto con el tiempo que pueden surgir ciertas enfermedades, como la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Luego, los médicos hablan de una infección por VIH en etapa 3 o SIDA. La leucoencefalopatía multifocal progresiva es, por tanto, también una de las enfermedades definitorias del sida.

Puede encontrar más información sobre los antecedentes, el curso y el tratamiento de la infección por el VIH y la enfermedad del SIDA aquí.

Riesgo de nuevas enfermedades

Con mucha menos frecuencia que una infección avanzada por el VIH o el SIDA, otras enfermedades pueden promover la leucoencefalopatía multifocal progresiva. La base también es una debilidad defensiva pronunciada. Estos incluyen enfermedades malignas del sistema hematopoyético y linfático, como cáncer de sangre (leucemia) o cáncer de glándula linfática. La terapia utilizada también juega un papel aquí.

Medicación de factor de riesgo

Hay una serie de fármacos que influyen en el sistema inmunológico y, por tanto, alteran o suprimen reacciones de defensa específicas (inmunosupresión).

Este efecto a veces es deseable, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes en las que el sistema inmunológico se dirige contra las propias células del cuerpo o después de trasplantes de órganos. Con otras preparaciones, la debilidad del sistema inmunológico es un efecto secundario relevante. Este es el caso de los medicamentos contra el cáncer, por ejemplo.

En particular, si este tipo de inmunosupresión persiste, aumenta el riesgo de que el virus JC se propague y cause LMP. Los medicamentos que los profesionales médicos señalan que están asociados con la leucoencefalopatía multifocal progresiva incluyen:

• Rituximab: un anticuerpo terapéutico que se utiliza, por ejemplo, en la artritis reumatoide o contra los linfomas malignos (cáncer de los ganglios linfáticos).
• Brentuximab vedotin: un anticuerpo que los médicos usan contra ciertas formas de cáncer linfático, por ejemplo
• Micofenolato de mofetilo: un medicamento que se usa para evitar que el órgano sea rechazado después de un trasplante de órgano.

Sin embargo, incluye sobre todo preparaciones para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Tratamiento de casos especiales de esclerosis múltiple

En el cuadro clínico de la esclerosis múltiple (EM), los glóbulos blancos usualmente útiles (leucocitos) se dirigen destructivamente contra el propio tejido corporal sano en fases. Al hacerlo, dañan las células del sistema nervioso central.

Para prevenir esto, se desarrolló el anticuerpo natalizumab, entre otras cosas. Se utiliza en la EM recidivante de gran actividad y está destinado a aliviar la gravedad de las recaídas agudas de la EM y ralentizar la progresión de las discapacidades relacionadas con la enfermedad.

Natalizumab evita que las células inmunitarias migren al cerebro

El propio natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige contra ciertas estructuras superficiales (moléculas de adhesión) de los leucocitos.

Concretamente, el natalizumab bloquea las denominadas integrinas alfa4 (VLA 4). Como resultado, los leucocitos ya no pueden cruzar la barrera hematoencefálica. Están casi "bloqueados" del cerebro: un daño mal dirigido relacionado con la EM en el tejido cerebral se puede prevenir eficazmente.

Natalizumab tiene un inicio de acción rápido, generalmente se administra cada cuatro semanas y es muy eficaz y bien tolerado. Los efectos secundarios típicos incluyen infecciones del tracto urinario, dolor de cabeza y articulaciones, náuseas o incluso infecciones leves del tracto respiratorio superior.

Una deficiencia a largo plazo de células inmunitarias en el cerebro promueve la leucoencefalopatía multifocal progresiva

A pesar de las propiedades prometedoras en la terapia de la EM, el tratamiento con natalizumab también tiene una desventaja:

Los médicos observan un mayor riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, especialmente cuando el natalizumab se administra durante un período de tiempo más prolongado durante más de dos años. Los expertos asumen que los patógenos que se encuentran allí ya no pueden combatirse adecuadamente debido a la ruta bloqueada a largo plazo de los leucocitos hacia el cerebro.

Los pacientes tienen incluso más probabilidades de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva si han recibido inmunosupresores antes del natalizumab. Por lo tanto, antes de comenzar la terapia, los médicos prestan especial atención al hecho de que los afectados no están debilitados por su sistema inmunológico.

También estiman el posible riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva antes del tratamiento con natalizumab, generalmente mediante una prueba de anticuerpos contra JCV. Si es positivo, se considera que el paciente es portador del virus. Luego, los médicos generalmente cambian a otra terapia.

Incluso si la prueba del virus JC es negativa, todavía existe el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Por ejemplo, los pacientes podrían infectarse con el virus JC durante el tratamiento.

Otros medicamentos para la EM también están en riesgo

El natalizumab es el fármaco que actualmente se asocia con mayor frecuencia a la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Pero hay otros medicamentos que los médicos suelen utilizar para la EM que conllevan el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva:

• Dimetilfumarato: agente contra la EM recidivante, entre otras cosas inhibe las sustancias mensajeras inflamatorias, el mecanismo de acción exacto aún no está claro
• Fingolimod: también se utiliza en la EM recidivante de gran actividad (como natalizumab); previene que las células inmunes (especialmente los linfocitos) lleguen al sistema nervioso central desde los ganglios linfáticos, por ejemplo

A pesar de las relaciones descritas, la leucoencefalopatía multifocal progresiva no es un efecto secundario común de la terapia para la EM.

Puede encontrar más información sobre los tratamientos comunes para la esclerosis múltiple aquí.

¿Cómo se manifiesta la leucoencefalopatía multifocal progresiva?

Los síntomas de la leucoencefalopatía multifocal progresiva dependen de dónde en el sistema nervioso central los virus JC atacan las células nerviosas y dónde perecen las vainas de mielina. Dado que los nervios afectados ya no pueden transmitir impulsos eléctricos, su función real falla (por ejemplo, controlar los músculos, el lenguaje, la visión, el pensamiento).

Los síntomas típicos de la leucoencefalopatía multifocal progresiva incluyen:

• Somnolencia, especialmente en las primeras etapas de la enfermedad.
• Cambio de carácter y carácter
• Deterioro de la coordinación de movimientos (ataxia)
• Alteraciones sensoriales (alteraciones sensoriales, parestesia)
• Síntomas progresivos de parálisis.
• Parálisis de medio lado (hemiparesia)
• Alteraciones visuales (por ejemplo, pérdida unilateral del campo de visión, llamada hemianopsia)
• Trastorno del habla (disartria)
• Trastorno de la deglución (disfagia)
• Pérdida de la capacidad del habla (trastornos del habla, afasia).
• dolor de cabeza
• Ataques (convulsiones)
• Incontinencia

Especialmente en las etapas iniciales, los síntomas pueden parecerse a los de un ataque de esclerosis múltiple (en la EM, las vainas de la médula nerviosa también mueren). Por lo tanto, es fácil confundir los signos de PML observados con la EM. Sin embargo, los síntomas de la leucoencefalopatía multifocal progresiva suelen aumentar y empeorar rápidamente.

Exámenes y diagnóstico

La sospecha de leucoencefalopatía multifocal progresiva surge por un lado de los síntomas (rápida pérdida progresiva de las capacidades motoras y cognitivas). Por otro lado, de una inmunodeficiencia pronunciada existente (por ejemplo, en el caso de una infección por VIH avanzada o en tratamiento inmunosupresor).

El médico recibe la primera información importante preguntando sobre el historial médico del paciente. También reconoce el alcance de los síntomas mediante un examen físico (especialmente un examen neurológico).

Luego, el médico organiza una tomografía por resonancia magnética con agente de contraste (medio de contraste, resonancia magnética, resonancia magnética). Con el procedimiento de imágenes, los médicos pueden visualizar posibles cambios en el tejido (lesiones, focos desmielinizantes / desmielinizantes) en el cerebro. En la leucoencefalopatía multifocal progresiva suele haber varias de estas lesiones en diferentes localizaciones (multifocales).

A la resonancia magnética le sigue un llamado examen de licor. Los médicos toman una muestra de líquido cefalorraquídeo ("líquido nervioso", licor) del área de la vértebra lumbar con una aguja especial (punción lumbar). Luego, una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) aclara si el líquido cefalorraquídeo contiene rastros de ADN característicos del virus JC.

Un examen de LCR es una medida de examen esencial para aclarar infecciones específicas del sistema nervioso central (SNC).

Si es necesario, la cantidad de virus se determina mediante qPCR (reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa) para evaluar el progreso de la PML. Después de un resultado positivo de la PCR con un hallazgo coincidente en el examen de resonancia magnética, se considera que la leucoencefalopatía multifocal progresiva está confirmada por diagnóstico.

Luego, los médicos inician inmediatamente la terapia adecuada para brindar a los pacientes la mejor atención posible y estabilizar su estado general de salud de la mejor manera posible.

Tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva

Actualmente no existe un tratamiento causal estandarizado para la leucoencefalopatía multifocal progresiva disponible. Esto significa que actualmente no existe un tratamiento (probado) con medicamentos que puedan prevenir la multiplicación del virus JC. Tampoco hay vacunación ni profilaxis dirigida contra el patógeno que causa la leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Dependiendo de la causa, los enfoques terapéuticos elegidos por los médicos tratantes, por lo tanto, difieren significativamente:

• en pacientes con VIH: "terapia antirretroviral de gran actividad" agresiva (TARGA)
• Si el sistema inmunológico está debilitado por la medicación: suspenda la inmunosupresión lo antes posible, si es necesario, lávese con sangre.
• enfoque de tratamiento experimental: inmunoterapia adoptiva con células T específicas de virus.

Tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva en personas con VIH

Los médicos confían en la "terapia antirretroviral de gran actividad" (TARGA, también cART para la "terapia antirretroviral combinada") para los pacientes con VIH. En este caso, los pacientes reciben tres o más medicamentos contra el VIH al mismo tiempo, generalmente en dosis altas, con el fin de suprimir la multiplicación del virus HI de la mejor manera posible en un corto período de tiempo.

Se supone que esto ralentiza el SIDA y estabiliza la cantidad de células de defensa T para fortalecer el sistema inmunológico lo mejor posible, especialmente a corto plazo. Esto puede, idealmente, combatir los virus JC y detener la leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Los siguientes grupos de principios activos están disponibles para HAART, que se complementan entre sí en su modo de acción y se utilizan en diferentes combinaciones:

• Inhibidores de la transcriptasa inversa: interrumpen la replicación del virus HI a nivel molecular.
• Inhibidores de la integrasa: inhiben una enzima del VIH que media la incorporación del ADN del virus en el ADN de las células humanas.
• Inhibidores de proteasa: interrumpen la producción de proteínas víricas. Los denominados "reforzadores" pueden ralentizar la degradación de los inhibidores de la proteasa para que funcionen por más tiempo.
• Inhibidores de entrada: evitan que el virus del VIH entre en la célula humana (rara vez se usa en el primer intento de terapia contra el VIH).

Si la leucoencefalopatía multifocal progresiva afecta a pacientes con VIH que ya están recibiendo terapia combinada, los médicos revisan las preparaciones utilizadas. La eficacia óptima de HAART depende de muchos factores, incluida la predisposición genética, la combinación de ingredientes activos y la existencia de una posible resistencia a los medicamentos contra el VIH. Un cambio puede mejorar el estado inmunológico y, por lo tanto, posiblemente hacer retroceder la leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Puede leer más sobre el tratamiento del VIH / SIDA y sus efectos secundarios en nuestro artículo especializado "Infección por VIH y SIDA".

PML con reacción inflamatoria excesiva (PML-IRIS)

La TARGA puede causar síndrome de reconstitución inmunitaria inflamatoria (SIRI) en algunos casos. En el curso de su recuperación a corto plazo, el sistema inmunológico genera una reacción inflamatoria intensiva (sistémica) contra patógenos oportunistas como el virus JC.

Si tiene PML, los médicos también hablan de PML-IRIS o PML inflamatoria. La condición de los afectados empeora, contrariamente a las expectativas reales. Pueden formarse más lesiones (lesiones) o edema en el tejido cerebral.

Los médicos intentan contrarrestar la reacción inmune excesiva con esteroides ("cortisona"). Sin embargo, actualmente no existe una estrategia terapéutica claramente recomendada.

Tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes inmunodeprimidos

Los médicos suspenden inmediatamente la medicación si la LMP se desarrolla como resultado del tratamiento de inmunodeficiencia.Si es necesario, también se realizan tratamientos de lavado de sangre para eliminar el ingrediente activo del cuerpo lo más rápido posible.

También se puede considerar la administración de los principios activos mefloquina y mirtazapina. En las pruebas de laboratorio, ambos fármacos mostraron cierta eficacia antiviral contra el virus JC; sin embargo, el uso de esta combinación de principios activos es controvertido.

El estado de salud de los pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva se controla de cerca mediante imágenes continuas (IRM). Algunos médicos consideran una punción lumbar repetida seguida de la detección del patógeno por PCR como un control de seguimiento adicional.

Tratamientos experimentales de trasplante de células T

Un enfoque experimental prometedor para el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es lo que se conoce como inmunoterapia adoptiva. Alternativamente, los expertos hablan de terapia con células T específicas para virus. Las células T, también conocidas como linfocitos T, son un tipo de célula de defensa natural del cuerpo.

En la inmunoterapia adoptiva, la deficiencia de las propias células inmunitarias del cuerpo se reemplaza por la administración de linfocitos T procesados. En su mayoría proceden de donantes sanos, pero dependiendo del caso de la enfermedad, también se pueden extraer del propio paciente.

Antes de que el paciente con leucoencefalopatía multifocal progresiva reciba las células T, se exponen específicamente al patógeno en el laboratorio. Las células T pueden "adaptarse" al germen. Posteriormente, multiplicado en cultivos celulares y administrado a la persona afectada, en el mejor de los casos, el sistema inmunológico puede combatir la infección por el virus JC de forma selectiva y duradera.

Este enfoque experimental también puede provocar reacciones de defensa excesivas contra el virus JC.

Posibilidades de recuperación en la leucoencefalopatía multifocal progresiva

Debido a las muchas causas de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, la posibilidad de recuperación no se puede estimar en todos los ámbitos. Si no se trata, el pronóstico es muy malo y fatal en unas pocas semanas o meses. Los pacientes no tratados sobreviven más de tres años solo en casos excepcionales.

En lo que respecta al tratamiento, cuanto antes los médicos diagnostiquen la leucoencefalopatía multifocal progresiva, mayor será la probabilidad de cura. Según los datos recopilados hasta ahora, se estima que las posibilidades de supervivencia son

• hasta el 50 por ciento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al VIH tratada con TARGA
• hasta un 70-80 por ciento con LMP asociada a natalizumab (después de suspender la terapia con natalizumab)

Hay algunos enfoques terapéuticos más nuevos con cursos positivos individuales. Sin embargo, estos deben examinarse con más detalle en (más) estudios. Básicamente, la leucoencefalopatía multifocal progresiva sigue siendo una enfermedad extremadamente grave. Los sobrevivientes también pueden experimentar daño neurológico persistente.

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